2019冠状病毒病与相关神经精神疾病的神经调控康复-ag凯发旗舰厅

2019年12月以来，新型冠状病毒肺炎（ncp）从湖北省武汉市迅速波及全国乃至全球各地，具有广泛而迅速的感染性。2020年2月12日世界卫生组织（who）正式命名为“2019-新型冠状病毒（2019-ncov）”，2020年2月11日who宣布由新冠病毒引发的疾病为2019冠状病毒病（covid-19）。国际病毒分类委员会宣布，2019-ncov正式名为严重急性呼吸综合征冠状病毒2（sars-cov-2），现已证实sars-cov-2在分类学上与sars冠状病毒（sars-cov）有79.5%的相似度 。

人类冠状病毒是公认的呼吸道病原体，具有神经侵袭性、亲神经性和神经毒性，一旦感染即可损害中枢神经系统，导致诸如脑炎、多发性硬化、癫痫等长期神经系统疾病。目前已观察到部分2019冠状病毒病患者有较为严重的神经症状[1]。

此外，急性和慢性精神应激与神经、精神疾病发生发展也密切相关。2020年2月18日《柳叶刀·精神病学》公布了参与疫情防控的医务人员精神心理调查结果，抑郁、焦虑、失眠和应激症状检出率分别高达50.7%、44.7%、36.1%和73.4%[2]。目前，全国尚有340余例精神疾病患者发生ncp感染。

据报道，2003年sars幸存者治愈出院3个月41%的人发生创伤后应激障碍（ptsd），约30%的人发生焦虑症和抑郁症[3]；治愈后长期随访表明，sars相关的精神疾病发病率58.9%；sars后30个月内精神疾病患病率为33.3%，约1/4的患者罹患ptsd，15.6%的患者罹患抑郁症[4]。

本次爆发的ncp，其流行规模和发病人数都是2003年sars的10倍以上，可以推测，与ncp相关的神经、精神疾病发病规模和影响将是巨大和深远的，需要低门槛、快速而有效的康复技术，特别是近10年来国内广泛发展起来的重复经颅磁刺激（rtms）和功能磁刺激（fms ）等神经调控技术加以大规模应对。

一、新型冠状病毒病概况

冠状病毒为不分节段的单股正链rna病毒，冠状病毒科分为α、β、γ、δ4个属，是一类主要引起呼吸道、肠道疾病的病原体，这类病毒颗粒的表面有许多规则排列的突起，颗粒外包着囊膜，膜表面分别有刺突糖蛋白、小包膜糖蛋白和膜糖蛋白等3种蛋白。刺突糖蛋白，是冠状病毒感染性和致病性的关键结构，其所组成的刺突可识别和结合位于宿主细胞表面受体，从而入侵宿主细胞[5]。

二、冠状病毒感染与神经、精神疾病

（一）冠状病毒神经系统感染途径[6] 

（1）冠状病毒可通过呼吸道上皮细胞进入血液循环，透过血脑屏障损害神经系统。

（2）冠状病毒可通过鼻腔嗅觉神经直达大脑。人类中枢神经系统疾病与冠状病毒感染有一定关联，有研究对90例不同神经系统疾病神经组织标本进行两种病毒毒株检测，病毒阳性率分别为44%和23%；35.9%的多发性硬化症患者有一种病毒呈阳性，而正常对照组仅13.7%呈阳性[7]。

（二）冠状病毒感染的急性脑血管病 

2019-ncov刺突蛋白使冠状病毒识别血管紧张素转化酶2受体并侵入黏膜上皮。同时患者中中老年人占大多数，尤其是危重症患者，患者中d-二聚体异常增高[1]，较易发生栓塞性血管事件，这类患者中又有较多同时合并脑血管病危险因素，部分患者可能会出现急性缺血性卒中。

新加坡206例sars患者中有5例发生大动脉缺血性脑卒中，其中4例病情危重，3例死亡，3例患者使用了静注免疫球蛋白治疗。病情危重的患者中，深静脉血栓形成和肺动脉栓塞多见，提示对于严重sars患者应警惕发生脑卒中及其他血栓相关性并发症的危险，尤其在使用静注免疫球蛋白治疗时有可能导致血栓前状态，应慎用[8]。

三、神经系统症状

目前已观察到部分2019冠状病毒病患者出现吐词不清、肢体瘫痪等急性脑血管病症状；头痛、癫痫、意识障碍等颅内感染症状；四肢酸痛、无力等肌肉损害症状；神经痛、感觉异常、大小便障碍等神经症状[1]。

根据2003年sars爆发后调查文献[9]，神经精神症状发生率约53.2%，主要有以下几类：头痛116例（67.1%），头晕50例（28.9%），意识障碍18例（10.4%），精神障碍8例（4.6%），伴神经系统局灶定位体征者1例（0.6%），抽搐2例（1.2%），情感障碍53例（30.6%），其中焦虑35例（20.2%），抑郁11例（6.4%），自杀倾向2例（1.2%），恐惧13例（7.5%）；在325例中，重症伴发神经精神损害发生率明显高于轻症。

四、磁刺激神经调控原理

（一）技术原理

磁刺激（ms）是一种基于电磁感应与电磁转换原理，利用线圈内的瞬变电流产生的强磁场穿透颅骨或骨骼的神经刺激技术。作用于头部的称为经颅磁刺激（tms），作用在头部以外的区域称为功能磁刺激（fms ），ms在中枢神经系统内产生的感应电流可引发一系列生理、生化反应，进而发生功能和行为改变来达到治疗的目的（图1）。

图1 磁刺激作用原理

（二）rtms的刺激模式和生物学效应

图2  rtms刺激模式

rtms对中枢神经系统兴奋性的影响具有频率依赖性，常规rtms中的高频和低频产生两种截然相反的效应，即低频（＜5hz）可降低皮层兴奋性，较高的频率（≥5hz）可提高皮层兴奋性。另一种模拟θ脑电节律的rtms刺激模式称为爆发模式脉冲刺激( tbs) ，其中连续爆发模式脉冲刺激(ctbs) 可抑制皮层兴奋性，间断爆发模式脉冲刺激( itbs) 可增强兴奋皮层兴奋性。rtms线圈分为“8”字型、环形和深部tms（dtms）h型，由于rtms具有一定方向性和有效作用范围，需要相对准确的定位刺激，才能发挥最大刺激效应。

五、rtms的临床治疗指南

1993年首次报道重复经颅磁刺激（rtms）用于抑郁症治疗；美国fda于2008年批准rtms用于难治性抑郁的治疗；2010年rtms、迷走神经刺激、针灸被纳入《抑郁症实用治疗指南（第三版）》；美国fda于2013年批准rtms用于偏头痛治疗；美国fda于2018年批准dtms用于强迫症治疗；《中国脑性瘫痪康复指南（2015）：第六部分》中将小儿脑瘫列为a级推荐治疗[10]。

2014年国际临床神经生理学联盟组织欧洲专家团发表了《基于循证医学的rtms临床治疗指南》[11]。2019年10月30日，国家卫健委发布的“国家精神医学中心设置标准”和“国家精神区域医疗中心设置标准”，已将rtms纳入关键技术清单。

2019年国际临床神经生理学联盟组织欧洲专家团，重新评估了自2014年以来发表的rtms治疗指南，进一步更新了经颅磁刺激疗法的应用指南，发表了《基于循证医学的rtms临床治疗指南》（2014年至2018年更新），分级推荐了下列疾病的治疗方案[12]（表1）：

表1  基于循证医学的rtms临床治疗指南（2014年至2018年更新）

注：dlpfc——前额叶背外侧（dorsolateral prefrontal cortex）；m1——初级运动皮层

六、covid-19相关神经精神疾病治疗推荐和建议

（一）脑卒中

1、上肢运动功能障碍  

人类左、右半球间进化的不对称性，左半球为优势半球，两半球之间通过“经胼胝体抑制”机制维持着一种恒定的彼此抑制关系，左半球对右半球有较强的抑制。当一侧半球损害兴奋性降低时，则不能抑制对侧半球，使对侧半球过度兴奋，并反向抑制患侧半球，加剧患侧半球损害，rtms治疗需要利用半球间竞争机制，通过低频抑制健侧半球m1区和/或高频兴奋患侧半球m1区（图3）。健侧半球低频刺激在可在急性、亚急性期即可开始治疗，患侧半球高频刺激通常在亚急性期开始。

临床推荐1：急性和亚急性期低频刺激健侧m1区。a级推荐，i、ⅱ、iii级证据[12]。rtms的影响因脑卒中在优势半球和非优势半球的位置不同而不同，健侧半球低频rtms只对优势半球脑卒中患者手灵巧性康复有益[13]。

临床推荐2：急性和亚急性期高频或itbs模式刺激患侧m1区。b级推荐，ⅱ级证据[12]。

临床推荐3：慢性阶段（6月及以上）低频刺激健侧m1区。c级推荐，ⅱ、iii级证据[12]。

图3 半球卒中的rtms治疗模式

双侧半球卒中损害，左右半球均应高频刺激。

为安全起见，卒中患者治疗高频刺激宜从5hz开始，根据耐受性逐渐增高频率或采用itbs模式。

2、非流利性失语  

临床推荐：右侧额下回低频。b级推荐，ⅱ、iii级证据[12]。由于tms空间分辨率有限，通常刺激brocas区同源脑区的两部分[35]，额下回三角部：眼外眦后2.5 cm至耳屏作连线，在眼外眦—耳屏连线上3cm处；额下回后部：眼外眦—耳屏连线上6cm，再向后后4.5 cm。

3、脑卒中偏侧忽视  

临床推荐：亚急性期健侧后顶叶ctbs。c级推荐，ⅱ、iii级证据[12]。

（二）抑郁症

临床推荐1：左侧dlpfc高频。a级推荐，i、ⅱ、iii级证据[12]。

临床推荐2：右侧dlpfc低频（或ctbs)联合左侧dlpfc高频（或 itbs)。b级推荐，ⅱ、iii级证据[12]。

（三）创伤后应激障碍

临床推荐：右侧dlpfc高频刺激。b级推荐，ⅱ、iii级证据[12]。

（四）强迫症

临床推荐：右侧dlpfc低频。c级推荐，ⅱ、iii级证据[12]。

（五）慢性神经性或非神经性疼痛

1、神经病理性疼痛  

临床推荐：疼痛对侧半球m1区高频。a级推荐，ⅱ级证据[12]。

2、肌纤维痛  

临床推荐1：改善生活质量，高频剌激左侧m1区。b级推荐，ⅱ、iii级证据[12]。

临床推荐2：改善疼痛，高频刺激左侧dlpfc。b级推荐，ⅱ、iii级证据[12]。

3、复杂区域疼痛综合征i型  

临床推荐：疼痛对侧半球m1区高频。c级推荐，iii级证据[12]。

4、偏头痛  

临床推荐：枕叶低频。a级推荐，ⅰ级证据（美国食品和药品监督管理局批准）。

（六）早期阿尔茨海默症（轻度认知障碍）

临床推荐1：broca区、wernicke区、右侧dlpfc、左侧dlpfc和双侧顶叶感觉联合皮质高频刺激。c级推荐，ⅱ级证据[12]。（broca区相对应10~20系统f4导联。wernicke区相当于左颞上回。）

临床推荐2：左侧dlpfc高频。c级推荐，ⅱ、iii级证据[12]。

临床推荐3：左侧楔前叶高频刺激（图像导航定位）。c级推荐，ⅱ、iii级证据[12]。

临床推荐4：左侧dlpfc高频联合右侧dlpfc高频。c级推荐，ⅱ、iii级证据[12]。

建议rtms结合认知训练治疗。

（七）精神分裂症

1、言语性幻听  

临床推荐：左颞顶叶（10~20系统的t3-p3连线中点）低频。c级推荐，ⅱ、iii级证据[12]。

2、阴性症状  

临床推荐：左侧dlpfc高频。c级推荐，ⅱ、iii级证据[12]。

（八）帕金森病

1、抑郁症状  

临床推荐：左侧dlpfc高频。b级推荐，ⅱ级证据[12]。

2、运动障碍 

临床推荐：左、右侧半球m1区高频。b级推荐，ⅱ级证据[12]。

（九）物质成瘾（烟草成瘾）

临床推荐：左侧dlpfc高频。c级推荐，ⅱ、iii级证据[12]。

（十）多发性硬化（下肢痉挛）

临床推荐：itbs剌激下肢运动区。b级推荐，ⅱ级证据[12]。

（十一）癫痫

临床推荐：癫痫病灶区低频。c级推荐，iii级证据[12]。

（十二）神经源性膀胱

2017年欧洲泌尿外科学会-神经泌尿学指南指出，电刺激、磁刺激是当前主要的膀胱康复技术。2019年中华医学会物理医学与康复学指南共识推荐使用盆底磁刺激联合生物反馈治疗膀胱过度活动症（c级推荐，ii级证据）。

2019年，中华医学会物理医学与康复学指南共识推荐使用磁刺激治疗神经源性膀胱（c级推荐，iii级证据）。我们根据有关文献[14]，并总结临床磁刺激排尿术治疗经验如下：

1、盆神经、腹下神经磁刺激

患者坐在椅子上，会阴部正对线圈中央，高频刺激。用于调节支配膀胱的交感神经和副交感神经，促进逼尿肌和膀胱内、外括约肌的功能协调。还可能通过电-机械作用，直接促进肛门和尿道外括约肌收缩和压力升高。

2、骶神经根磁刺激

线圈置于骶骨背面骶后孔刺激s2~s4神经根，高频刺激。用于增强膀胱逼尿肌收缩引发排尿。

3、耻骨弓上区磁刺激

线圈置于耻骨弓上缘，高频刺激，主要用于尿储留膀胱排空。

4、磁刺激脊髓或m1区 

双侧m1区或联合c4-t12椎高频刺激。用于抑制逼尿肌反射，降低膀胱内压。

（十三）睡眠障碍

临床推荐：双侧 dlpfc 和顶枕区域， 1hz 低频刺激。ⅱ、ⅲ级证据[15]。

（十四）意识障碍

目前，尚无针对意识障碍（包括最低意识状态、无反应觉醒综合征）国、内外临床推荐方案，可能与治疗次数过少有关，根据文献报道[12]、我们和其他医疗机构的治疗经验，选择左、右侧dlpfc和m1区多靶点高频刺激，不规定治疗次数上限，有患者曾经治疗达9个月才恢复意识。

上述各种治疗方法应尽可能保证每次治疗的刺激脉冲数，单一部位或不同刺激部位累加应不低于1600脉冲，以1800~2000脉冲为宜，儿童、孕妇可适量减少脉冲数。老年患者收缩压血压≤150mghg可治疗，并适量减少脉冲数，观察血压变化。

由于目前对ncp导致的神经系统急性损害还缺乏足够了解，并鉴于其传染性，在急性期和隔离期中均不建议进行神经调控康复，建议按照神经内科有关方案治疗，科学对待每一个患者神经和精神康复，共同抗击疫情，争取早日康复。   

参考文献：

男，医学博士，教授，工作单位：四川大学华西临床医学院精神病学教研室/华西医院神经生物检测中心/睡眠医学中心。

四川大学华西临床医学院硕士生导师，博士后合作导师。西部精神医学协会物理诊疗医学专委会主任委员，中国康复医学会脑功能检测与调控康复专业委员会副主任委员，中国康复医学会脑功能检测与调控康复专委会电生理与康复学组主任委员，中国老年学和老年医学学会骨质疏松分会神经电生理专业委员会顾问，四川省预防医学会盆底分会副主任委员，中国康复医学会电诊断专委会常委委员，国家老年疾病临床医学研究中心（四川大学华西医院）专家库专家成员。

专业特长：生物精神病学与心身疾病，神经、精神疾病电生理诊断，经颅磁刺激治疗。